网膜素(omentin)是一种新型的脂肪因子，由内脏脂肪组织分泌。目前研究报道，网膜素参与调节胰岛素活动、血管内皮功能、胎儿及新生儿发育等生理活动，并在肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化等多种疾病的发生发展中扮演着重要角色。近些年的研究发现，网膜素参与了多种神经关联疾病(如脑梗死、多发性硬化所致骨质改变等)的病理过程，且具有生物标记物作用。
1 网膜素的生物学特性和生理病理功能
网膜素是2003年发现的一种新型脂肪因子。人网膜素基因位于lq21.3,包含8个外显子,7个内含子网膜素存在两种高度同源的异构体，两者的序列有83%的同源性，分别命名为网膜素1(omentin-1)和网膜素2(omentin-2)。血楽中网膜素主要以网膜素1的形式存在，因此目前的研究对象以网膜素1为主。网膜素1也曾被称为intelectin-1(ITLN1)、肠乳铁蛋白因子、内皮凝集素HL-1或呋喃半乳糖结合凝集素。研究发现，网膜素1单体蛋白质由313个氨基酸组成，氨基酸序列的N端存在糖基化位点，人网膜素1蛋白为二硫键连接的三聚体，相对分子质量为120kD，Wesener等在2015年对重组的人网膜素1蛋白的空间结构进行了解析，发现其包含2个高度折叠的结构，这两个结构被7个短a-螺旋及多个随机卷曲结构所包围。
网膜素1蛋白的生理病理功能具有多样性。生理学方面，网膜素1蛋白最初在肠道潘氏细胞中被发现，由于其能够特异性识别微生物细胞壁中的呋喃半乳糖，所以参与了肠道细胞对微生物的防御机制。同时，网膜素1蛋白还可通过激活Akt信号增强胰岛素刺激的葡萄糖摄入。病理学方面，临床研究显示肥胖、2型糖尿病患者血浆网膜素1蛋白水平显著降低，而减轻体重、使用治疗糖尿病的药物(如二甲双胍、吡格列酮)后，患者血浆中网膜素1蛋白的水平上升，提示网膜素1蛋白可能参与了肥胖、2型糖尿病的病理过程。另外，网膜素1蛋白可抑制动脉粥样硬化过程中氧化低密度脂蛋白诱导的泡沫细胞的形成。以及血管平滑肌细胞的增殖、迁移和细胞外基质的分泌。相关研究报道，相对于对照组，颈动脉、外周动脉粥样硬化患者血桨中的网膜素1蛋白水平下降q这表明网膜素1蛋白具有抗动脉粥样硬化的作用。除此之外，网膜素1蛋白在慢性心脏疾病、结直肠癌等疾病的病理过程中也发挥着作用。
2 网膜素作为生物标记物的潜能及其检测方法
生物标记物是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标。生物标记物的检测可用于疾病诊断、疾病分期、疾病进展与预后评估。理想的生物标记物具有高度的特异性和敏感性，浓度与损伤或者功能异常存在良好相关性，并可通过简单准确的方法快速检测。
2.1网膜素1作为生物标记物的潜能
首先，网膜素1表达具有组织特异性。研究发现，人网膜素1主要在内脏脂肪组织的间质血管表达，也可见于心外膜脂肪、胸腺、小肠、结肠、网织红细胞等，但在皮下脂肪组织及成熟的脂肪细胞中几乎检测不到。与网膜素1不同，人网膜素2仅在小肠中有发现。其次，血浆网膜素1的蛋白质水平与多种生理病理指标都有良好的相关性。血浆网膜素1的水平与饱和脂肪酸摄人量、体重指数、胰岛素抵抗、总胆固醇浓度、瘦素浓度和收缩压呈负相关，而与脂联素浓度、高密度脂蛋白浓度呈正相关。再者，网膜素1表达具有疾病特异性，且与疾病的临床分型及严重程度相关。例如：相对于正常人群，肥胖人群中血浆网膜素1的蛋白质水平及内脏脂肪组织中网膜素的基因表达量下降;与正常胃粘膜组织相比，胃癌组织中网膜素1的转录本增加，且肠型胃癌组织中网膜素1基因的表达水平高于弥漫性胃癌中网膜素1基因的表达水;Jung等的研究则发现，血浆网膜素1的浓度与心脏自主神经病变的严重程度呈正相关。除此之外，血浆网膜素1蛋白自身也具备生物标记物的特性。体外研究证实网膜素1在哺乳动物网织红细胞的半衰期约为30h。虽然网膜素1在血浆中的半衰期暂不明确，但研究显示血浆中的网膜素1蛋白在-80℃环境下反复冻融后仍可检出，提示其在血浆中稳定存在。该特性满足了网膜素1蛋白的检测稳定性。而且，血浆检测网膜素1蛋白具有损伤小、取材便利的特点，易检性得到了保障。
2.2网膜素1的检测方法
建立准确的网膜素1检测方法是网膜素1能否成为生物标记物的关键。理想的网膜素1检测方法应该具备高准确度、高灵敏度、多样本处理并可进行量化分析的特点，同时检测设备应操作简单并且价格适中。现阶段，网膜素1检测方法包括：酶联免疫吸附法(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)、实时聚合酶链式反应(real-timepolymerasechainreaction,RT-PCR)、定量逆转录聚合酶链式反应(quantitativereversetranscriptionpolymerasechainreaction,qRT-PCR)|n]等。其中，RT-PCR和qRT-PCR虽然灵敏度和产出率较高,但操作复杂、对设备的要求性高，多见于实验室和小规模的临床研究应用。ELISA是常用的检测技术之一，其将抗原与抗体的特异性反应与酶对底物的高效催化作用结合起来，通过显色所得的吸光值实现样品定量、半定量的快速检测。ELISA具有价格相对便宜、操作简单等优点，应用相对广泛。
目前已具有商品化的抗人网膜素1ELISA检测试剂盒，所检测到的健康人群中血浆网膜素1的水平为5~800ng/mlT，人群中网膜素1的血浆水平在女性高于男性，但尚无数据对该商品化试剂盒检测血浆网膜素1水平的准确度及灵敏度进行评估，临床亦尚未见大规模应用。总的来讲，目前建立的网膜素1检测方法各有利弊，其中以ELISA检测试剂盒较为适宜临床，但在准确度及灵敏度方面，仍需进一步的研究探索和临床检测。
3 网膜素1与神经系统疾病的关系
网膜素1虽然在内脏脂肪组织选择性高表达，但在其他组织中也有少量表达。Shin等发现在肠道上皮细胞表达的网膜素1蛋白可充当乳铁蛋白受体，参与机体的铁代谢，因此网膜素1也曾被命名为肠乳铁蛋白受体。目前虽无相关研究明确显示网膜素1蛋白在中枢神经系统中表达，但Faucheux等M发现，神经元(胞体、树突及轴突)中存在乳铁蛋白受体的表达，其参与神经元的铁代谢。除此之外，Talukdei等也在新生小牛的脉络丛中发现了乳铁蛋白受体。虽然存在于中枢神经系统的乳铁蛋白受体与肠乳铁蛋白受体都参与铁代谢，但二者是否为同一物质仍需要进一步的实验探索。
3.1网膜素1与脑梗死
脑梗死又称缺血性脑卒中，是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，从而出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。数据显示，缺血性脑梗死占到全部卒中病例的70%~90%，具有高死亡率、高致残率和高再发率的特点。目前，脑梗死的临床诊断及预后评估主要依据影像学资料及临床症状，具有一定滞后性，因此从基因及分子水平寻求脑梗死早期诊断及预后评估的生物标记物尤为重要。
3.2网膜素1与成神经细胞瘤
成神经细胞瘤(neuroblastoma,NB)是由交感神经系统的原始细胞衍生的肿瘤，为儿童最为常见的颅外肿瘤，其致死率占到儿童肿瘤死亡率的15%。研究发现，在NB组织和细胞系中，网膜素1蛋白的表达量下降，而体外给予和体内过表达网膜素1蛋白均可抑制NB细胞的生长、侵袭和新陈代谢。进一步的研究则发现，网膜素1蛋白对NB的抑制作用是通过上调N-myc下游调节基因2(N-mycdownstream-regulatedgene2,NDRG2)实现的NDRG2被证实在多种肿瘤(如乳腺癌、肝癌、结直肠癌)中表达下调，具有抑制肿瘤生长、侵袭及新陈代谢的功能
4 展望
网膜素1蛋白通过影响内皮细胞功能、抑制神经细胞凋亡、调节神经干细胞生长等参与神经系统疾病的发生发展。基于此，有学者认为，网膜素1蛋白可能在缺血性脑梗死所致的血管性痴呆以及阿尔茨海默病等神经退行性病变中发挥着重要作用。除此之外，研究发现，血浆网膜素1参与机体能量平衡的维持、葡萄糖代谢、心血管保护、抗炎及氧化应激等生理病理过程，并在肥胖、糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、炎症性疾病和癌症等疾病中扮演着重要角色因此，血浆网膜素1蛋白在作为疾病生物标记物方面具有广阔空间。目前网膜素1蛋白的研究尚处在起步阶段，其作用的受体及在疾病中的具体分子机制还不甚明了。想要使网膜素1蛋白成为一种理想的神经相关疾病的生物标记物，还需进一步明确其在正常人群血浆中的表达水平、与疾病诊断及预后评估的关联程度等。此外，开发高准确度、高敏感度及可操作的血浆网膜素1蛋白水平的检测方法也是目前亟待解决的问题。
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