肾病综合征是儿科常见疾病之一，以低白蛋白血症、蛋白尿、高脂血症、水肿为主要临床特点。原发性肾病综合征在儿童中最为常见,其中微小病变型为主要肾脏病理改变类型。目前肾病综合征主要以糖皮质激素治疗为主,77.6%-91.0%的原发性肾病综合征患儿初始激素治疗敏感，但有80% -90%的患儿复发，其中25% -43%为频复发或激素依赖。对于频复发或者激素依赖患儿，通常会加用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗,而长期应用免疫抑制剂会引起骨髓抑制、性腺抑制和肾毒性等不良反应。临床迫切需要一种新的治疗方案去解决。
近些年， 促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)再次被用于治疗肾病综合征，有一定的临床效果。传统认为ACTH主要通过刺激糖皮质激素分泌发挥作用，随着研究的发现，人们重新认识到,ACTH还有非依赖糖皮质激素功能。
1 对ACTH的认识
ACTH是一种多肽类激素，由脑垂体产生分泌，是下丘脑-脑垂体-肾上腺皮质轴的重要化学物质。早在20世纪50年代,ACTH首次被批准用于类风湿性关节炎的治疗，当时认为ACT是通过刺激肾上腺皮质产生皮质醇发挥效应,之后被用于多种疾病。几年后， 糖皮质激素类药物问世,只能用于静脉注射的ACTH逐渐被临床淘汰。在21世纪初，有研究发现，在去除肾上腺的痛风大鼠模型中,ACTH仍具有抗炎作用，故提出了 ACTH的抗炎作用并不仅仅依赖于分泌糖皮质激素起效。随着研究深入，发现ACTH的非激素依赖途径，与黑素皮质素系统密切相关。黑素皮质素系统中有5种受体 MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R),属于G蛋白偶联受体，这些受体及配体广泛而有选择性地分布于多个器官及组织,从而发挥不同的生物学效应同。
例如,MC1R主要在黑素细胞中表达，具有极短的C链，决定皮肤色素沉着E。MC2R主要在肾上腺皮质中表达,与肾上腺皮质中的束状带和网状带细胞结合,激活腺昔酸环化酶,导致细胞内环磷酸腺昔升高,促进皮质醇合成与释放。除了 ACTH之外，黑素皮质素包括3种促黑素细胞激素 MSH),分别为«-MSH, B-MSH, y-MSH,同为受体激动剂切， 与5种不同受体结合后,通过黑素皮质素系统调节机体各效应。目前国外的ACTH相关药物已获得FDA批准用于治疗19种自身免疫性疾病和炎性疾病，更是作为婴儿痉挛症的一线疗法，也适用于治疗各种肾病综合征何。
2 ACTH治疗肾病综合征的临床进展
2.1膜性肾病
Berg等首先发现，使用长时程ACTH治疗成人膜性肾病患者有明显减少尿蛋白及降脂作用，连续随访18月，缓解率依然可观。Rauen等少数报道了使用人工合成ACTH治疗4例成人膜性肾病，患者均出现尿蛋白减少,并有2例患者的肾功能得到显著改善，在随访期间(中位数2月)，有1例患者出现尿蛋白反复，药物长期耐受性良好，无严重不良反应出现Ponticelli等问比较了单独使用ACTH与甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥或环磷酰胺治疗成人膜性病发现，两组之间肾病缓解率、尿蛋白缓解、降胆固醇作用对比均无统计学差异，肯定了长疗程使用ACTH在膜性肾病的疗效。Hladunewich等对20例特发性膜性肾病患者进行的一项随机非双盲研究,使用天然ACTH40 U或80 U每周1次或每周2次共12周的治疗，经12个月的随访发现，患者尿蛋白下降,其中接受80 U累积量的患者有65%出现尿蛋白减少达50%，监测用药期间发生的副作用小，进一步肯定了单独使用ACTH的疗效。但是，也并非所有实验结果均提示ACTH有良好效果,2015年的一项研究表明，存在终末期肾病高危因素的特发性膜性肾病患者，环磷酰胺联合激素的治疗方案优于ACTH单一治疗M。有学者探究了他克莫司与ACTH治疗成人膜性肾病及局灶节段性肾小球硬化的疗效,并对部分缓解及无反应的患者开始ACTH联合他克莫司治疗6个月，缓解率均提高，提示ACTH治疗期间添加他克莫司,可提高难治性膜性肾病和局灶性肾小球硬化患者的完全和部分应答率。有学者指出，对于使用免疫抑制剂或利妥昔单抗治疗无效的肾病患者，ACTH可以作为替代疗法旳。
2.2局灶节段性肾小球硬化
Hogan等问进行的一项使用ACTH治疗局灶节段性肾小球硬化的非随机双盲研究中，治疗前后的蛋白尿中位数、血清肌酹中位数、平均肾小球滤过率差异均无统计学意义，有7例(29%)出现缓解症状，缓解患者中5例为激素耐药,2例为激素依赖，有2例患者复发。2017年有文献报道1例肾移植后的局灶节段性肾小球硬化复发患者，使用利妥昔单抗及反复血浆置换后无好转，接受天然ACTH治疗,4周后蛋白尿开始减少,6周后低蛋白血症及水肿得到显著好转，随后10个月无复发,提示应用ACTH可能是难治性肾病综合征的潜在疗法问。国外也有学者建议，对于其他二线治疗无效的局灶节段性肾小球硬化患者,ACTH疗法可作为选择。
3 ACTH的作用机制
已有动物实验指出a-MSH能够有效减轻肾脏损伤妙,ACTH作为黑素皮质素系统的生理激动剂，通过与5种不同受体结合发挥不同的生物学效应。如发挥抗炎作用，巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和内皮细胞中有MC1R、MC3R和MC5R受体,激活后可减少白细胞浸润，抑制细胞因子产生，增加吞噬功能等作用E。ACTH能在炎症模型中减少中性粒细胞浸润,减少趋化因子CXCL-1的产生，同时可减少巨噬细胞释放IL-1JL-6和TNFO当使用MC3/4R拮抗剂时,这种作用被阻止。肾小球足细胞表面也表达MC1R受体,激活后对受损的足细胞具有直接保护作用，同时可减轻肾脏损害，并在肾炎小鼠模型中得到证实。Lindskog等两证实除了足细胞之外，肾小球内皮细胞、系膜细胞和管状上皮细胞上同样有MC1R基因表达，但是足细胞表达了大多数MC1R蛋白质，可与足细胞的标志物synaptopodin结合,减少尿液中氧化应激标志物，减少尿蛋白。
Elvin等研究发现,ACTH主要是通过激活MC1R,增加细胞内cAMP水平,增强过氧化氢酶活性，促进RhoA对足细胞应力纤维的影响和肌动蛋白应激纤维的再生,从而保护肾小球足细胞骨架结构。除了动物实验与基础研究,Lal等在普通人群中，对比了注射ACTH与静滴甲泼尼龙后体内皮质醇量的变化，发现连续5d皮下注射的ACTH与连续5d静脉滴注IVMP相比，总体血清皮质醇量显著降低。
同时,ACTH会刺激肾上腺释放皮质醇,而甲泼尼龙会对内源性皮质醇分泌产生负反馈效应。除此之外,ACTH可以通过与脂肪细胞MC2R结合促进脂肪降解，包括LDL、VLDL和Lp(a) 与中枢神经系统MC3R、MC4R结合，发挥神经系统炎症调节功能。ACTH尚可抗焦虑、提高机体应激、增强短期记忆力、提高运动能力等,故黑素皮质素类药物可应用于肾脏病之外的领域。还有研究发现,4例先天性激素耐药的肾病综合征患者，通过基因证实为MC1R基因突变，但在接受ACTH治疗后仍然有效，随后又进行了动物实验，挑选出MC1R基因突变的小鼠,对这些MC1R失能的小鼠应用ACTH后，仍然具有缓解尿蛋白及足细胞保护作用，提示ACTH并非完全依赖MC1R发挥作用。
4 ACTH不良反应
目前临床应用ACTH,报道的不良反应主要有过敏反应、高血压、色素沉着、高血糖、座疮及潜在的类固醇激素副作用，如骨质疏松、肥胖、库欣综合征。ACTH的类固醇效应会产生血管扩张及水钠潴留，从而引起高血压，故应用该药时需常规监测血压,对于无法控制的高血压患者应停用此药。ACTH的一些副作用，如色素沉着、水肿、睡眠障碍、情绪障碍，在停药后及对症处理后均可好转，提示部分副作用可耐受。在国内应用ACTH报道的副作用主要有皮疹、心率加快、头痛,对症处理后均可缓解。
5 小结与展望
ACTH刺激皮质醇分泌的同时，还通过黑素皮质素系统发挥强大的激素以外的作用，对治疗肾病综合征尤其是难治性肾病综合征有效，但大多数ACTH的试验为单中心观察研究,样本量小,且缺乏儿童相关资料。国外已有多个黑素皮质素类相关药物处于I期、II期临床试验，需继续关注旳。对于ACTH的临床研究，未来有必要进行大规模多中心随机对照试验,相信ACTH有望成为继糖皮质激素、免疫抑制剂及生物学制剂之后，另一个治疗肾病综合征的制剂。
AWSG爱保信(Biotech)投行事业部，由深耕生物医药领域多年的资深投行专家以及来自国内外顶尖院校的生物医药专业博士组成，致力于帮助全球最好的生物技术产业化和资本化，以资本、人才、技术资源助力，全链条全周期地陪伴生物医药公司共同生长，成为生物医药公司背后最坚定的助跑者。