长期以来，病毒潜伏库(LVR)的存在严重阻碍了AIDS的有效治疗，LVR无法被人体免疫系统识别，高效抗逆转录病毒疗法(HAART)对其无效，一旦中断抗病毒治疗，患者会出现快速耐药和病毒血症反弹。
截至目前，研究报道的克服该障碍最常用的方案是“激活并杀死”策略，即应用潜伏库逆转剂(LRAs)重新激活潜伏的HIV-1病毒，再利用抗病毒药物和人体免疫系统杀死激活的病毒;另一种方法是通过不可逆地抑制HIV-1的转录使病毒永久沉默，不再具有转录活化的能力。
本文综述了HIV-1 LVR一种使病毒永久沉默的基因疗法，旨在为HIV-1感染提供更安全有效的治疗方法。
潜伏库逆转剂
潜伏病毒通过适当的细胞刺激可重新启动转录过程。迄今为止，针对LVR最常用的方案是“激活并杀死”策略，该方案首先用潜伏库逆转剂(LRAs)类药物激活藏匿在免疫细胞中的HIV病毒(“激活”)，然后用抗病毒药物和人类免疫系统杀死激活的病毒和感染的细胞(“杀死”)。
目前报道的LRAs主要针对表观遗传相关的几个靶点，研究最多的组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括丙戊酸、异羟肟酸类的伏立诺他和帕比司他、环肽类的罗米地辛以及苯甲酰胺类的西达本胺等，其中伏立诺他在静息的CD4+T细胞中可引起4.8倍的HIV-1 RNA增加，但其对特定HDACs亚型的选择性不足，在临床使用中产生了脱水、厌食、血小板减少、心律失常等多种副作用。
帕比司他对HDACs的抑制能力较伏立诺他强，能在纳摩尔的水平下显著激活HIV-1的表达，其较长的半衰期也减少了给药次数和剂量。
罗米地辛是来自色素细菌的一种抗生素，其可引起3~4倍的HIV RNA浓度的增加，激活效力与伏立诺他相当。
西达本胺可在微摩尔的水平下以一种浓度和时间依赖性的方式强效地激活潜伏感染模型ACH-2和U1等多种细胞系中HIV的复制，且表现出比伏立诺他更低的细胞毒性，其激活作用维持的时间更长，在与抗病毒类药物联用时不会影响抗病毒效果，联合使用有望根除HIV LVR。
其他的LRAs还包括组蛋白甲基转移酶抑制剂5′-脱氧-5′-甲基硫代腺苷和BIX-01294以及DNA甲基转移酶抑制剂UNC0638和地西他滨，其中地西他滨在激活潜伏HIV病毒的同时可以杀死激活的病毒，但单独使用时激活效果较差，与其他LRAs联用可发挥协同作用。
溴结构域和外端结构域蛋白抑制剂有JQ1和I-BET151，其中JQ1在较低浓度下就能产生明显的激活效果，但长期使用会减少正常的淋巴细胞、单核细胞和白细胞的数量，同时使血小板容易凝集，JQ1的血液学毒性严重限制了其在临床上的广泛使用。
P-TEFb激活剂有短链脂肪酸(丁酸、异丁酸、异戊酸和丙酸)和PR-957，短链脂肪酸最初是在针对艾滋病患者的牙周炎病原体的研究中发现其有潜伏激活效果的，除激活P-TEFb外，短链脂肪酸还可以诱导组蛋白乙酰化抑制组蛋白甲基化从而逆转染色质的凝聚状态，积极治疗艾滋病患者的牙周炎抑制短链脂肪酸的活性，可对艾滋病患者产生治疗获益。
相比于未用LRAs，PR-957可引起5倍的病毒RNA表达水平的增加而不会引起T细胞的整体活化，同时还可以降低宿主细胞HIV受体CD4和辅助受体CXCR4和CCR5的表达，其与Prostratin联用时表现出协同激活效果并可减少Prostratin引起的整体T细胞的活化，与抗逆转录病毒类药物联用时不会影响其抗病毒活性，被PR-957激活的潜伏病毒也可被抗病毒药物有效抑制。
PKC激活剂有Bryostatin-1、Prostratin、Ingenol、Ingenolester衍生物和Gnidimacrin等，其中具有大环内酯结构的Bryostatin可在激活HIV潜伏病毒的同时下调细胞表面辅助受体CXCR4的表达，其激活能力是Prostratin的25~1 000倍，且具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障，可作为脑部HIV感染的辅助治疗药物。
Prostratin也可在激活潜伏病毒的同时下调细胞表面CD4受体、辅助受体CXCR4和CCR5的表达，但其引起的炎症和整体T细胞活化的副作用严重限制了它的临床应用。
Gnidimacrin是一种二萜类PKC激活剂，在体外对潜伏病毒的激活效力是伏立诺他的10倍，有效浓度低至皮摩尔水平，还可在不引起整体T细胞活化或刺激炎性细胞因子产生的浓度下显著减少HIV潜伏感染细胞的数量，有效减小潜伏库。
这些LRAs单独使用时激活效果有限，大多数药物并不能有效减少潜伏库的大小，但多种不同类型的LRAs小剂量合并使用可显著上调HIV在潜伏细胞中的表达，有望减轻副作用实现协同激活的效果，相关LRAs的化学结构显示在图5中。
图5潜伏库逆转剂化学结构
病毒潜伏库的永久沉默
然而，迄今发现的LRAs均不能有效激活所有潜伏在宿主细胞中的HIV病毒同时产生最小的副作用。
目前一种新的“阻滞并锁定”策略正越来越受到人们的关注，该策略旨在利用潜伏库的特征，使用潜伏促进剂来阻止整合的HIV前病毒的零星转录，从而使病毒永久沉默，它本质是一种基因疗法，利用转录基因沉默技术将靶向HIV特定核酸序列的人工短发夹RNA(shRNA)引入感染的细胞，通过促进前病毒RNA的序列特异性降解从而抑制病毒的转录和翻译。
与“激活并杀死”策略不同，该方案将病毒永久锁定在潜伏状态，即使是停止了常规抗病毒治疗的AIDS患者病毒也无法转录。
目前报道的shRNA的靶点包括HIV病毒的启动子、长末端重复序列、gag、vif和nef基因等，虽然这种新策略副作用小，对患者的生活质量影响较小，但其在体内很难实现特异性识别，可能会使宿主正常的mRNA降解从而引发一系列安全性问题，在实际应用中还需要避免耐药突变病毒株的爆发性复制。
此外该类药物的临床使用还面临很多其他挑战，如需确证各种shRNA递送系统的有效性、提高递送效率、改善shRNA的化学稳定性和药代动力学性质、改良给药方式降低价格等。对于出现抗病毒药物耐药的个体，该方案可能是最佳选择。
总之，针对艾滋病的临床对策应整合当前所有的治疗方法，结合传统的抗病毒方案，首先用“激活并杀死”策略激活并消除那些具有复制能力的潜伏病毒，然后用“阻滞并锁定”策略抑制剩余的有缺陷的仅能转录零星病毒mRNA的潜伏病毒，从而最大程度地发挥针对潜伏库的临床疗效。
结语
目前关于潜伏病毒的具体解剖学分布以及潜伏的具体机制仍存在很大争议;潜伏感染的细胞难以收集，尚无统一的方法来精确评估潜伏库的大小;特定细胞中潜伏HIV病毒的数量和分布可能随时间变化，潜伏的分子机制也随之改变，这使潜伏成为一个动态过程，特定的潜伏库激活剂只能在特定时间段内有效。
LRAs类药物的筛选和评估都是在体外模拟的细胞系中完成的，这和患者体内真实的环境有很大差别，致使很多在体外激活效果很好的药物在体内观察不到预期的效果，这些因素增加了针对潜伏机制和潜伏逆转剂的研究难度。
为了彻底根除艾滋病患者体内的HIV病毒，迫切需要深入研究病毒潜伏的具体解剖学部位、潜伏的分子机制及潜伏库的特征，建立高效灵敏的检测方法，构建科学合适的潜伏动物模型，开发高效低毒的LRAs，提高shRNA基因疗法的特异性和安全性。
应加大对潜伏机制研究和LRAs类药物研发的资金投入，开展更多的临床试验，相信随着经济的快速发展和科技水平的日新月异，强效的LRAs结合高度特异性的shRNA以及HAART疗法有望攻克HIV潜伏库的治疗难题，达到艾滋病的功能性治愈，实现患者长期甚至终身的无药缓解。
本文综述了目前报道的HIV病毒的潜伏机制并分析了影响潜伏的相关因素，罗列了现有的LRAs并提供了一种新的治疗思路，这将为艾滋病的功能性治愈提供有价值的参考。