气体信号分子(gasotransmitter，gaseoussignalmolecule)是一类能够自由穿透细胞膜、具有特定生理学功能和作用靶点、由酶促反应生成、受体内代谢途径调控的内源性气体分子。1987年，研究证实一氧化氮(nitricoxide，NO)是一种具有舒张血管效应、由血管内皮细胞释放信使分子。随后相继有研究报道，在哺乳动物体内存在内源性一氧化碳(carbonmonoxide，CO)和硫化氢(hydrogensulfide，H2S。内源性CO由血红素通过酶促反应代谢生成，而内源性H2S通过催化含硫氨基酸反应生成。
气体信号分子具有抗炎、抗氧化、抑制细胞凋亡、舒张血管、保护心脏等作用。心血管系统(cardiovascularsystem，CVS)疾病具有较高的发病率和致死率。心脏作为为血液流动提供动力的重要器官，需要消耗大量腺苷三磷酸(adenosinetriphosphate，ATP)，这些能量由心肌细胞线粒体的氧化磷酸化提供。因此，线粒体在维持心肌细胞正常生理功能中发挥着重要作用，其功能紊乱会导致多种CVS疾病的发生。气体信号分子可对线粒体的呼吸作用、线粒体的融合与分裂、线粒体自噬，以及活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)生成等方面进行调控，从而介导线粒体功能，使心肌细胞维持正常的生理功能。
1 气体信号分子的生物合成与代谢
1.1 NO的生物合成与代谢
在生物体内，一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)以左旋精氨酸为底物，通过酶促反应生成NO和瓜氨酸。NOS可分为钙依赖性NOS和非钙依赖性NOS。钙依赖性的神经元型NOS(neu原ronalNOsynthase，nNOS)和内皮型NOS(endothelialNOsynthase，eNOS)受钙离子-钙调节蛋白调控。在CVS中，心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞内都有钙依赖性NOS表达。在心脏内，eNOS主要表达于冠状动脉和心脏内皮细胞，nNOS主要表达于心肌细胞。诱导型NOS(inducibleNOsynthase，iNOS)属于非钙依赖性NOS，由感染和炎症等机体防御反应激活。大部分NO在体内经代谢生成NO2-和NO3-，只有小部分以原型随肺呼气排出。
1.2 CO的生物合成与代谢内源性
CO由血红素经血红素氧合酶(hemeoxygenase，HO)分解生成，同时生成副产物亚铁离子和胆绿素。HO是一种能够限制血红素降解速率的酶，有3种同工酶，即HO-1、HO-2和HO-3。内源性CO主要由HO-1和HO-2催化生成。HO-1为诱导型HO，是一种分布广泛、具有细胞保护作用的热休克蛋白，在正常生理水平下表达较低，可被氧化应激、缺氧、高体温、重金属、紫外线、血红素异常升高等外界刺激信号诱导。HO-2和HO-3为结构型HO，HO-2主要表达于中枢神经系统;HO-3的活性较弱，目前尚未明确其生物学作用。CO可在细胞呼吸过程中被细胞色素c氧化酶(cytochromecoxidase，CcOX)氧化生成二氧化碳，也可直接经肺排出体外。
1.3 H2S的生物合成与代谢
在哺乳动物体内存在着3种与H2S生成相关的酶，即胱硫醚茁合成酶(cystathionine-synthase，CBS)、胱硫醚酌裂解酶(cystathionine酌-lyase，CSE)和3-硫基丙酸硫基转移酶(3-mercaptopyruvatesulfurtransferase，3-MST)。CVS中的H2S由CSE和3-MST催化生成。CSE通过催化左旋半胱氨酸或同型胱氨酸生成H2S，而3-MST以半胱氨酸氨基转移酶和半胱氨酸的代谢产物3-巯基丙酮酸为底物产生H2S。H2S的体内代谢途径主要有以下3种:1)在线粒体硫醌氧化还原酶(sulfidequinoneoxidoreductase，SQR)、S-双加氧酶和S-转移酶的作用下，被氧化生成S2O32-，再经氰化物硫转移酶催化生成SO32-，最后被亚硫酸盐氧化酶氧化成SO42-，由肾脏随尿排出;2)在细胞质硫醇S-甲基转移酶的作用下，生成甲硫醇和二甲硫醚;3)与高铁血红蛋白作用生成硫血红蛋白。
2 气体信号分子对心血管系统线粒体的作用
线粒体是细胞进行有氧呼吸、产生ATP的场所，其通过氧化磷酸化为细胞提供能量的同时产生活性氧。在病理状态下细胞内ROS过量产生并蓄积，使线粒体功能发生紊乱，诱导细胞死亡。在CVS中，线粒体的功能异常能引起动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、糖尿病性心肌病等疾病的发生。气体信号分子主要通过调控线粒体的呼吸作用、活性氧生成、线粒体融合与分裂、线粒体自噬来介导线粒体功能，使心肌细胞维持正常生理功能。
2.1对线粒体呼吸作用的影响
在细胞有氧呼吸中，各电子载体在传递电子的过程中依次被氧化，最终生成ATP，该过程发生在线粒体内，被称为线粒体电子传递链(electrontransportchain，ETC)。ETC包括复合物I-V5个线粒体呼吸链酶复合物，以及辅酶Q和细胞色素c两种电子传递体。复合物郁，即CcOX，是ETC中的最后环节。在CcOX的催化下，电子从还原型的细胞色素c传递至分子氧，生成水。CcOX是气体信号分子抑制线粒体呼吸作用的主要靶点，3种气体信号分子都能够通过CcOX途径减少耗氧以及ATP的生成。
2.2对活性氧生成的影响
ROS由线粒体的ETC和三羧酸循环产生，是生物体内一类具有较强氧化性和生物学活性的含氧化合物，包括超氧阴离子自由基、过氧化氢(hy原drogenperoxide，H2O2)、羟自由基、单线态氧等。在病理状态下，细胞内ROS过量产生并在细胞内不断蓄积，破坏细胞内氧化与抗氧化作用间的平衡，引起氧化应激，诱导细胞发生死亡级联反应。
2.3对线粒体质量控制的影响
线粒体暴露于高水平的ROS中易发生线粒体DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)突变和蛋白质折叠错误，导致线粒体功能障碍。线粒体通过质量控制保持数目和质量稳定，从而保证线粒体和细胞的生理功能。线粒体的质量控制主要包括线粒体的生物合成、线粒体的分裂与融合以及线粒体自噬。
3 气体信号分子间的相互作用
近年来，越来越多的证据表明气体信号分子之间存在着相互作用。气体信号分子通过影响蛋白质的翻译后修饰，或影响另一种气体信号分子的生物合成，产生相互协同或抑制的作用。在CVS中，气体信号分子间的相互作用集中于NO和H2S之间，二者作用相互协同。
3.1影响蛋白质的翻译后修饰
气体信号分子与蛋白质上的残基发生可逆的共价结合，改变蛋白质的结构和功能，该过程属
于蛋白质翻译后修饰的一种。NO对蛋白质半胱氨酸(cysteine，Cys)残基进行修饰，将Cys上的巯基-SH转变成-SNO的过程，称为巯基亚硝基化(S-nitrosylation，SNO);H2S也能对蛋白质进行类似的修饰，使-SH转变成-SSH，称为硫巯基化(Ssulfhydration，SSH。气体信号分子通过介导其他气体信号分子对蛋白质进行翻译后修饰，从而实现对信号转导的干预。
Sun等发现，在再灌注过程中给予H2S的外源性供体NaHS，能够增加心脏保护相关蛋白质的巯基亚硝基化，显著降低缺血后心脏收缩功能障碍和梗死面积;将NaHS与NO供体SNAP联用能进一步增加巯基亚硝基化程度，从而获得额外的心脏保护作用，且作用大小与-SNO的增加程度相关。Lin等发现，在动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠模型中，H2S上调了主动脉血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)NO和蛋白质巯基亚硝基化水平，缩小了粥样硬化斑块面积;在用氧化低密度脂蛋白诱导的VSMC中，H2S能够显著逆转iNOS表达和NO生成的减少，同时剂量依赖性地提高VSMC中蛋白质巯基亚硝基化水平，抑制VSMC的增殖和迁移。
3.2影响气体信号分子的生物合成
气体信号分子还能影响彼此的生物合成。H2S可通过增加NO的生物合成，使心肌免受I/R损伤。Kondo等在TAC诱导的心力衰竭小鼠中发现，H2S通过促进VEGF-Akt-eNOS-NO-cGMP信号传导，增强了eNOSSer1177的磷酸化修饰，缓解了线粒体呼吸功能障碍，减轻了氧化应激损伤，增加了心肌血管密度。Minamishima等对心脏骤停小鼠注射H2S供体Na2S后进行心肺复苏，结果显示H2S通过eNOS依赖性途径，增加了左心室和脑皮层eNOS的磷酸化，升高了血清亚硝酸盐和硝酸盐水平，减轻了心脏骤停引起的线粒体损伤和细胞死亡。Jin等在L-NAME诱导的高血压性心脏病大鼠中发现，外源性H2S通过激活Akt/eNOS/NO途径，提高了血浆NO浓度和左心室组织中NOS的活性，升高了Ser1777磷酸化eNOS和Ser473磷酸化Akt的蛋白质水平，改善了LNAME引起的心脏重塑和功能障碍。
4 总结与展望
随着对气体信号分子在心血管系统中生物学机制的研究，人们发现内源性NO、CO和H2S通过对线粒体的呼吸作用、融合与分裂、自噬以及活性氧生成等方面进行调控，发挥抑制线粒体损伤、减轻氧化应激、促进细胞存活的作用，从而维持心肌细胞的生理功能，抑制心力衰竭、心肌肥厚、缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化等病理过程的发生与发展。
尽管越来越多的证据表明，在心血管系统中不同气体信号分子之间存在着相互作用，但它们相互作用的确切机制尚未完全阐明。同时，NO和H2S进行翻译后修饰的靶点都是蛋白质的半胱氨酸残基，二者在修饰同一靶蛋白时的竞争机制尚不明确。此外，气体信号分子通过翻译后修饰改变靶蛋白活性的机制也需要进一步研究。总之，揭示气体信号分子在心血管系统中的相互作用，有助于明确其在生理及病理过程中的作用机制，从而为心血管疾病的防治提供新的科学依据。
此外，气体信号分子的临床治疗前景也日益得到重视，各类气体信号分子已成为近年来的热门研究领域。除了心血管系统外，气体信号分子在泌尿系统、消化系统、呼吸系统等系统中也能发挥作用。由于其广泛的生物学效应，所以在治疗过程中，气体信号分子不仅会作用于靶器官，也会影响其他系统的生理病理过程，导致脱靶效应。脱靶效应，即产生与治疗作用无关的副作用，甚至是对机体造成不可逆损害的毒性反应。因此，研究气体信号分子在心血管线粒体的靶点和分子作用机制，有助于明确将其用于动物体内时可能出现的不良反应，从而有针对性地进行预防和监测，将脱靶效应降至最低。
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