随着COVID-19大流行在全球肆虐，人们对抗病毒治疗的兴趣空前高涨。抗体是关键的防御成分，对其进行改造以更好地发挥其天然功能可能会促进治疗选择。
使用抗体对抗人类疾病可以追溯到19世纪90年代。当时，生理学家埃米尔·冯·贝林(Emil von Behring)用感染了白喉细菌的兔子的血液提取物来对付这种感染。后来才发现，针对细菌的抗体是活性成分。令人惊讶的是，这种血清疗法至今仍在使用。例如，COVID-19康复患者捐献的血液(称为恢复期血浆)含有针对SARS-CoV-2病毒的抗体，可用于冠状病毒感染者的治疗。
抗体是免疫系统适应性分支的关键组成部分。他们可以识别称为抗原的外来分子的一部分，并动员各种免疫过程来抵消由致病因子造成的威胁。自从冯·贝林(von Behring)被发现以来，在这一领域的工作中，获得了多个诺贝尔奖，我们已经了解了很多关于抗体的调节，结构和功能，并且它们在临床中的使用呈指数增长。然而，操纵，工程改造和改善抗体的努力仍是高度主题。
Fab结构域和Fc结构域(图1)是抗体的两个进化保守的结构成分。Fab结构域具有可变的抗原结合区，该可变的抗原结合区在每种抗体中都不同，而Fc结构域是恒定的结构，在不同的抗体中很大程度上相似。Fc结构域与免疫系统的其他元素结合，包括在一系列免疫和非免疫细胞中发现的所谓的Fc受体家族。一种称为IgG的抗体与称为FcγR的Fc受体亚家族接合。FcγR分为两大类：激活的FcγR(包括蛋白质FcγRI，FcγRIIa和FcγRIIIa)和唯一的抑制性FcγR，FcγRIIb。FcγR的接合刺激或抑制免疫细胞，分别和激活抑制性接合的平衡决定，同时具有激活性和抑制性FcγR的细胞类型的反应。
图1 |增强抗体介导的抗病毒反应。抗体由Fab结构域和Fc结构域组成，Fab结构域与病毒等致病因子结合，Fc结构域包含其他防御成分。图1设计了一种抗病毒抗体，具有一个Fc域，具有增强的能力结合受体蛋白FcγRIIa。这种受体存在于免疫细胞上，如树突状细胞(表达防御增强蛋白CD40、CD80和CD86)。抗体结合FcγRIIa触发信号，驱动树突状细胞成熟，表明CD40, CD80和CD86的表达增加。树突状细胞上的MHC受体可以呈现一种称为抗原的病毒片段。当被称为CD8 T细胞的免疫细胞的TCR蛋白识别病毒抗原时，它会导致T细胞杀死感染病毒的细胞。
尽管抗体首先进入临床用于抵抗感染，但到目前为止，单克隆抗体(对单个抗原具有特异性的抗体)发挥了最大的医学影响，主要是在对抗癌症和自身免疫方面。诸如曲妥珠单抗(赫赛汀;用于治疗乳腺癌)，利妥昔单抗(用于自身免疫疾病和血液癌)和阿达木单抗(阿米利单抗(用于风湿性关节炎的治疗))等单抗已经改变了患者的治疗效果。在这些进展之后，使用了称为免疫检查点阻断剂的抗体，该抗体有助于释放针对肿瘤细胞的免疫应答。这些成功使得2019年全球最畅销的10种药物中有7种是抗体。
这些临床成就推动了人们精进更多有关抗体作用机制的知识。迅速认识到FcγR在许多IgG介导的功能中起关键作用。然而，很快就清楚的是，并非所有患者都能获得最佳反应，因此有必要开发更有效的抗体以达到治疗目的。因此迎来的Fc工程时代，其中Fc结构域中的关键氨基酸残基和糖被确定和修改，以选择性地增强或减少它们的相互作用具有不同的FcγR。
随着单克隆抗体的使用增长，已经发现不同种类的单克隆抗体需要与不同的FcγRs接合以获得最佳活性。例如，靶向肿瘤细胞直接删除的抗体需要激活肿瘤杀伤免疫细胞上的FcγRs，而这通常涉及TNF受体家族在免疫细胞上的受体的免疫刺激性，抗体需要抑制FcγR的。其他类型的抗体也可以在没有FcγR相互作用的情况下最佳发挥作用。在癌症领域，这种知识指导了带有修饰的Fc结构域的下一代抗体的开发，例如抗体药物atezolizumab和durvalumab，它们经过工程设计以尽量减少与FcγR的接触，以及药物mogamulizumab和obinutuzumab，其中改造Fc结构域以增加其对FcγRIIIa的结合亲和力。
相比之下，FcγRs在影响抗病毒抗体治疗中的作用仍相对未被证实。事实上，对许多研究人员来说，他们的动力是优化Fab域，使其成为标记病毒并阻止其进入细胞的一种方式，从而阻止病毒的传播和复制。然而，使用不同病毒模型的研究表明，Fc域对于最佳的抗病毒治疗是必需的。Bournazos等人用人的FcγR代替小鼠FcγR。他们发现，抗流感抗体直接结合到病毒表面的各种抗原提供了增强的抗病毒治疗，如果Fc域可以结合FcγRs，特别是，如果他们被设计后的比正常与FcγRIIa更紧密地结合。
FcγRIIa在一种免疫细胞谱系中表达，可以在触发进一步适应性防御反应的过程中将抗原呈递给其他免疫细胞，包括称为T细胞的免疫细胞。有趣的是，如果对Bournazos和同事的抗流感抗体进行改造，使其Fc结构域选择性地与另一个激活受体FcγRIIIa结合，则该Fc域会介导许多靶向肿瘤的单克隆抗体的活性(尽管所有激活FcγR可能会促成肿瘤体内细胞缺失)，与具有非工程化Fc结构域的野生型抗流感IgG相比，它没有表现出增强的治疗活性。这表明抗肿瘤和抗病毒抗体使用不同的机制来介导其活性，因此需要不同的Fc工程方法来优化此类抗体的使用。
与野生型抗流感的IgG即有非工程改造的Fc结构域相比，所述抗体工程化以具有增强的FcγRIIa结合称为树突状细胞的抗原呈递细胞诱导的更大的成熟，和更大的响应在体内由免疫细胞称为CD8 T细胞，可以杀死不需要的细胞，例如带有病毒的细胞(图1)。这意味着活化的FcγRs与抗原呈递细胞的结合增强了其抗原呈递能力，因此使FcγRIIa成为抗体介导的抗病毒防御的关键受体。
此类FcγRIIa优化抗体也可能会增强其他抗病毒免疫反应。但是，接受了工程抗体的小鼠没有显示出对天然病毒对病毒的调节，这种反应是由称为B细胞的免疫细胞介导的。这表明在此感染模型中，T细胞和B细胞反应可能受到独立调节。在缺乏增强的天然抗体应答的情况下，与单独使用这种工程抗体相比，添加其他单克隆抗体疗法，例如免疫刺激性抗体(靶向改变性FcγR的自身抗体)可能会进一步增强抗病毒应答。
人们担心增加抗体活性，因为它可能引发不良后果。毕竟，进化已经调整了抗体的免疫活性。在登革热等病毒感染中观察到的一种现象是抗体依赖性增强，抗体包被病毒通过IgG-FcγR相互作用进入细胞，这在某些人中可加剧该病。Bournazos发现在像SARS-CoV-2这样针对肺的流感模型中，增强FcγRIIa的抗体并未导致高于正常炎症(指示潜在毒性)或抗体依赖性增强的其他证据，例如作为病毒感染力的增加。这表明在这种情况下，这种方法是安全的。
对于其他病毒，仍然存在这种问题的可能性。例如，尚不清楚在患有COVID-19的人中是否发生抗体依赖性增强作用，其中过度炎症已成为严重疾病的特征。如果这样的话，驱动炎症的Fc增强抗体可能会使它们作为COVID-19的治疗起反作用。但是，恢复期血浆成功治疗COVID-19可能并非如此。
根据小鼠研究得出关于人类疾病的结论时，我们应该谨慎。尽管这些动物经过改造可以表达人FcγR，而不是小鼠FcγR，但它们并未概括人类FcγR表达模式和遗传变异的全谱。值得注意的是，有多种人FcγR变体对IgG具有不同的结合亲和力，而且尚不清楚FcγRIIa优化的单克隆抗体在治疗具有这些变体的人中是否同样有效。
尽管如此，用于抗病毒治疗的Fc域工程是一个有前途的途径，Bournazos及其同事的研究结果支持了这种试剂的不断开发，以用于临床测试。随着北半球进入冬季，伴随季节性流感和持续的COVID-19大流行的双重危害，针对这两种病毒威胁的更好治疗方法的需求将变得越来越明显。
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